El sistema inmune puede detectar y destruir células cancerosas, pero los tumores pueden crecer si evaden esa respuesta. Por ejemplo; las células inmunitarias se encuentran algunas veces en los tumores o alrededor de ellos.  Estas células, llamadas linfocitos infiltrantes de tumores o TIL, en inglés, son un signo de que el sistema inmunitario está respondiendo al tumor, observándose un mejor pronóstico cuando existe dicha infiltración (1).

La inmunoterapia del cáncer es el estudio, desarrollo y evaluación de los tratamientos que explota el sistema inmunitario para combatir el cáncer. Estas terapias cubren diferentes enfoques para estimular la respuesta inmune en pacientes con cáncer, que van desde la activación de células efectoras, vacunación con antígenos tumorales, administración de virus oncolíticos, bloqueo de vías inhibidoras o mecanismos inmunosupresores, uso de receptor de antígeno quimérico adoptivo T- terapia celular; a la amplificación de las vías protectoras (2).  

Así, una gran cantidad de agentes que desatan la capacidad antitumoral del sistema inmunológico, incluidos inhibidores, terapias de células adoptivas y las vacunas contra el cáncer, han sido satisfactoriamente aprobadas para distintos tipos y etapas de tumores. Sin embargo, la inmunoterapia no tiene éxito en todos los pacientes con cáncer dada la dinámica del sistema inmunológico y la diversidad de poblaciones de células que se infiltran en el microambiente tumoral. Se necesita una mejor caracterización de las respuestas inmunes en pacientes que reciben inmunoterapia para comprender completamente los mecanismos de resistencia a los medicamentos. Por esta razón, los investigadores se están centrando en varias áreas principales para mejorar la inmunoterapia; por ejemplo encontrar formas de predecir las respuestas inmunoterapia, pues solo un número reducido de personas es capaz de responder al tratamiento; o conocer los mecanismos por los cuáles las células cancerosas son capaces de evadir o suprimir las respuestas inmunitarias contra ellos (1). En la línea de la investigación de inmunoterapias, las tecnologías de 10x Genomics y CODEX DNA permiten a los investigadores encontrar respuesta a este tipo de preguntas.

Diversos estudios han demostrado la eficacia de las Soluciones de 10xGenomics en la investigación de inmunoterapias. Por ejemplo, para investigar la razón por la cual el glioblastoma es un tipo de cáncer resistente a las terapias mediante inhibidores de puntos de control del sistema inmunitario. El laboratorio del doctor Padmanee Sharma en la Universidad de Texas, identificaron por citometría de masas una única población de células mieloides CD68+ que además, presentaban una alta expresión de CD73. Para un mejor entendimiento del papel de estas poblaciones celulares, el Dr. Sharma y colaboradores recurrieron a la solución Single Cell Gene Expression de 10xGenomics con el objetivo de caracterizar el transcriptoma completo de todas las poblaciones celulares que conforman este tipo de tumor. Encontraron que existía una correlación entre la presencia de estas células mieloides CD68+ con alta expresión de CD73 y la baja supervivencia; además de que estos clusters persistían tras el tratamiento con anti-PD-1, uno de los primeros reguladores de puntos de control inmunitarios dirigidos a la inmunoterapia contra el cáncer (3). La importancia de CD73 como objetivo para la inmunoterapia fue confirmada mediante un modelo de glioblastoma en ratón, donde la carencia de este marcador CD73 reducía el crecimiento del tumor.

Otro ejemplo del potencial de las Soluciones de 10x Genomics en esta área es su aportación en la investigación de terapias de transferencia de células T, también llamada terapia celular adoptiva, inmunoterapia adoptiva o terapia de células inmunitarias. S e trata de un tratamiento que fortalece la capacidad natural de las células T para combatir el cáncer. En este tratamiento, las células inmunitarias se toman del tumor del paciente. Las células que son más activas contra el cáncer se seleccionan o cambian en el laboratorio para que ataquen mejor las células cancerosas, se multiplican en grupos más grandes y se regresan al cuerpo por medio de una transfusión (1).

En esta línea de investigación, las tecnologías de 10xGenomics y CODEX DNA son complementarias y podrían ofrecer una solución completa para la investigación en terapia celular CAR-T. Un ejemplo de ello, es el trabajo llevado a cabo por  David S. Johnson y colaboradores. En este trabajo identifican las secuencias V(D)J de las cadenas α y β los receptores de células T individuales, las cuales posteriormente se clonaron en masa en construcciones de expresión lentiviral (4). La Solución Immune Profiling de 10x Genomics permite conocer y estudiar la expansión y diversidad clonal mediante la secuenciación de las regiones V(D)J de los receptores de las células B y T; mientras que la tecnología de Gibson Assembly de CODEX DNA permite la síntesis y clonaje de esas secuencias V(D)J que resultaran interesantes utilizando el BioXp 3250.

Otro ejemplo del potencial de la tecnología de 10x Genomics en el área de la inmunoterapia oncológica, más concretamente en el desarrollo de terapias celulares adoptivas, es el trabajo llevado a cabo por Green y colaboradores.  En esta ocasión, utilizaron la tecnología scRNA-Seq de 10x Genomics para comprender por qué ciertos pacientes muestras una respuesta deficiente o desarrollan toxicidades después del tratamiento con la terapia CAR T cells CD19 para linfomas de células B grandes (5).

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Referencias:

1. https://www.cancer.gov/espanol/cancer/tratamiento/tipos/inmunoterapia#cmo-funciona-la-inmunoterapia-contra-el-cncernbsp
2. Allison JP Cell. 2015 Sep 10; 162(6):1202-5
3. Goswami S, Walle T, Cornish AE, Basu S, Anandhan S, Fernandez I, Vence L, Blando J, Zhao H, Yadav SS, Ott M, Kong LY, Heimberger AB, de Groot J, Sepesi B, Overman M, Kopetz S, Allison JP, Pe’er D, Sharma P. Immune profiling of human tumors identifies CD73 as a combinatorial target in glioblastoma. Nat Med. 2020 Jan;26(1):39-46. doi: 10.1038/s41591-019-0694-x. Epub 2019 Dec 23. PMID: 31873309; PMCID: PMC7182038.
4. Spindler MJ, Nelson AL, Wagner EK, Oppermans N, Bridgeman JS, Heather JM, Adler AS, Asensio MA, Edgar RC, Lim YW, Meyer EH, Hawkins RE, Cobbold M, Johnson DS. Massively parallel interrogation and mining of natively paired human TCRαβ repertoires. Nat Biotechnol. 2020 May;38(5):609-619. doi: 10.1038/s41587-020-0438-y. Epub 2020 Mar 16. PMID: 32393905; PMCID: PMC7224336.
5. Deng Q, Han G, Puebla-Osorio N, Ma MCJ, Strati P, Chasen B, Dai E, Dang M, Jain N, Yang H, Wang Y, Zhang S, Wang R, Chen R, Showell J, Ghosh S, Patchva S, Zhang Q, Sun R, Hagemeister F, Fayad L, Samaniego F, Lee HC, Nastoupil LJ, Fowler N, Eric Davis R, Westin J, Neelapu SS, Wang L, Green MR. Characteristics of anti-CD19 CAR T cell infusion products associated with efficacy and toxicity in patients with large B cell lymphomas. Nat Med. 2020 Dec;26(12):1878-1887. doi: 10.1038/s41591-020-1061-7. Epub 2020 Oct 5. PMID: 33020644.